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申銀萬國報告:細胞治療行業深度分析

投資要點:


(一)細胞治療引領未來醫學革命,包括腫瘤細胞免疫治療+干細胞治療。細胞治療是指將正;蛏锕こ谈脑爝^的人體細胞移植或輸入患者體內,新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能,從而達到治療疾病的目的。細胞治療在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應用價值。一般來講,細胞治療包括腫瘤細胞免疫治療,以及干細胞治療兩大類。


(二)腫瘤細胞免疫治療:生物科技讓自身細胞戰癌,主要包括四大類。腫瘤細胞免疫治療是一種新興的腫瘤治療模式,它從病人體內采集免疫細胞,然后進行體外培養和擴增,再回輸到病人體內,來激發以及增強機體的自身免疫功能以治療腫瘤。腫瘤細胞免疫治療是繼手術、放療和化療之后的第四種腫瘤治療方法。腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類:過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、以及免疫檢驗點單克隆抗體。過繼細胞免疫治療是國際研發熱點,主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。


(三)腫瘤細胞免疫治療藥物多處研發培育期,國內多家公司布局。腫瘤細胞免疫治療2013年被Science雜志評為年度10大科技突破之首,未來市場空間巨大,現今上市產品較少,但有眾多產品在研。國外藥企如凱德、默克、羅氏等紛紛布局,致力于細胞免疫治療新藥研發。國內涉及腫瘤細胞免疫治療的上市公司尚處培育期,主要公司有:香雪制藥、開能環保、姚記撲克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩貝等。


(四)干細胞治療:未來全球4000億美金藍海,國內步入規范高速發展期在即。干細胞(Stem Cell),在生物學界又被稱為“萬能細胞”,具有自我更新能力以及多向分化潛能,具有再生各種組織器官和人體的潛力;干細胞潛在治療領域廣泛,如血液系統疾。ㄈ绨籽。、神經系統疾。ㄈ缗两鹕Y)、心血管疾。ㄈ缧募」K溃、肝臟疾。ㄈ绺斡不Y)、內分泌疾。ㄈ缣悄虿。┑,據預測,干細胞治療市場規模未來有望達4000億美金。國際上現有約9款干細胞藥品上市,其中韓國的三種藥物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal為干細胞藥物,其余均為干細胞生物制劑。在我國,干細胞藥物研發尚處早期,CFDA曾批準7項干細胞藥物臨床實驗,而其他大多數干細胞項目是由醫療機構自身開展的臨床實驗項目。我國骨髓干細胞移植臨床研究及應用較早,曾處于國際領先水平,之前監管較為寬松,但于2012叫停,對干細胞治療行業進行規范整頓;2013年推出《臨床干細胞實驗研究管理辦法》等征求意見稿,未來行業開放在即,將進入高速規范發展新時期。


(五)我國干細胞產業鏈:上游成熟,中下游布局逐漸拓展。我國干細胞產業鏈可分為上游(干細胞存儲)、中游(干細胞增殖及干細胞新藥研發)、下游(干細胞治療)。上游最為成熟,中下游大多數項目處于實驗階段,未來將逐漸向中下游拓展。國內涉及干細胞治療的公司主要有:中源協和、冠昊生物、金衛醫療、北科生物。


(六)細胞治療主題投資:行業方興,長期關注;敏銳把握,客觀審視。美國生物學家喬治戴利曾說:如果20世紀是藥物治療時代,那么21世紀就是細胞治療的時代。生物醫學正以驚人的速度帶給人類一個又一個的科技突破,無論是利用自身細胞抗癌的“腫瘤細胞免疫治療”,還是萬能細胞“干細胞治療”,都擁有數千億美金的市場空間,都代表著未來醫學發展的重要方向。但整個細胞治療行業在國內乃至國際上,都尚屬研發培育早期,需要一定的時間成長,我們預計國內相關概念上市公司短期內難以實現大規模產業化,業績較為平淡。申萬醫藥對于細胞治療類主題投資觀點:行業方興,長期關注;投資策略:敏銳把握,客觀審視。


前言:一張圖看清細胞治療


細胞治療是指將正;蛏锕こ谈脑爝^的人體細胞直接移植或輸入患者體內,新輸入的細胞可以替代受損細胞、或者具有更強的免疫殺傷功能,從而達到治療疾病的目的。細胞治療在治療癌癥、血液病、心血管病、糖尿病、老年癡呆癥等方面顯示出越來越高的應用價值。一般來講,細胞治療包括腫瘤細胞免疫治療,以及干細胞治療兩大類。


腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類:過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、以及免疫檢驗點單克隆抗體。國內涉及腫瘤細胞免疫治療的上市公司主要有:香雪制藥、開能環保、姚記撲克、冠昊生物、和佳股份、海欣股份和康恩貝等。


干細胞治療:從產業鏈上下游來看,可分為上游(干細胞存儲)、中游(干細胞增殖及干細胞新藥研發)、下游(干細胞治療)。國內涉及干細胞治療的公司主要有:中源協和、冠昊生物、金衛醫療、北科生物。





1.腫瘤細胞免疫治療:生物科技讓自身細胞戰癌


1.1腫瘤細胞免疫治療是自身免疫抗癌的新型療法


腫瘤細胞免疫治療是一種新興的腫瘤治療模式,是依靠自身免疫抗癌的新型治療方法。它從病人體內采集免疫細胞,然后進行體外培養和擴增,再回輸到病人體內,來激發以及增強機體的自身免疫功能,從而達到治療腫瘤的目的。





腫瘤細胞免疫治療是繼手術、放療和化療之后的第四種腫瘤治療方法。與傳統腫瘤治療方法相比,細胞免疫治療具有安全性、針對性、持久性、全身性、徹底性以及適應癥廣六大特性。





1.2腫瘤細胞免疫治療有四大主要類型


腫瘤細胞免疫治療主要包括四大類:過繼細胞免疫治療、腫瘤疫苗、非特異性免疫刺激、免疫檢驗點單克隆抗體。




1.2.1過繼細胞免疫治療


過繼細胞免疫治療(AdoptiveCellTransferTherapy,ACT)是指通過對自體免疫細胞進行體外激活和擴增,然后將其重新輸回腫瘤患者體內,并輔以合適的生長因子,促使其發揮殺傷殺死腫瘤細胞的功能。目前,過繼性免疫治療已經成為腫瘤免疫治療的主要方式之一。過繼細胞免疫治療ACT主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等幾大類。




【A】TIL(TumorInfiltratingLymphocyte,腫瘤浸潤淋巴細胞)


TIL療法是從腫瘤附近組織中分離出TIL細胞,加入生長因子IL-2進行體外大量擴增,再回輸到患者體內,從而擴大免疫應答治療原發或繼發腫瘤的方法。TIL是腫瘤間質中的異質性淋巴細胞,包括T細胞以及NK細胞等,大多數情況下以CD3+CD8+T細胞為主。TIL的作用機制是通過釋放細胞毒素直接殺傷腫瘤細胞,此外,還能調節機體免疫功能,提高機體對腫瘤細胞的殺傷能力。TIL療法在提高多種癌癥患者的生存率上發揮著重要作用,例如子宮內膜癌、結腸癌、惡性黑色素瘤等,降低患者全身復發的概率。





【B】TCR(T Cell Receptor,T細胞受體)

TCR療法是將患者體內的普通T細胞分離出來,利用基因工程技術引入新的基因,使轉基因T細胞表達能夠識別癌細胞的TCR,回輸到患者體內從而殺死腫瘤細胞的治療方法。

TCR是T細胞表面的特異性受體,與CD3結合形成TCR-CD3復合物,通過識別并結合MHC呈遞的抗原從而激活T細胞,促進T細胞的分裂與分化。TCR的作用機制是向普通T細胞中引入新的基因,使得新的T細胞能夠表達TCR從而有效識別腫瘤細胞,引導T細胞殺死腫瘤細胞。TCR療法在黑色素瘤治療上取得了突破性進展,同時也在肝癌、乳腺癌、卵巢癌等治療中取得了一定的成效。


【C】CAR(Chimeric Antigen Receptor,嵌合抗原受體)

CAR療法的原理與TCR療法相似,通過基因轉導使患者的T細胞能夠表達嵌合抗原受體CAR,將改造后的T細胞回輸至患者體內,生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。

CAR是T細胞表面的嵌合抗原受體,能夠以非MHC限制性的方式識別腫瘤細胞。CAR的作用機制是利用基因工程技術修飾T細胞,使其能夠特異性識別并殺死癌細胞?笴D19CAR在血液系統惡性腫瘤的研究上取得了令人矚目的成績,同時也應用于治療乳腺癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等。





【D】LAK(Lymphokine Activated Killer,淋巴因子激活的殺傷細胞)

LAK療法是將外周血淋巴細胞在體外培養,經淋巴因子IL-2激活后擴增,回輸至患者體內從而廣譜地殺傷腫瘤細胞的治療方法。

LAK是淋巴因子激活的殺傷細胞,在NK細胞體外培養時、在細胞因子誘導下形成,能夠殺傷對NK細胞不敏感的腫瘤細胞。LAK中存在多種具有殺菌作用的活性物質,已經發現的有穿孔素、顆粒酶、顆粒溶素、LL-37等。LAK的作用機制是通過LAK細胞膜表面的IL-2受體識別IL-2,從而激活LAK細胞,不需其它輔助物質參與即可廣譜抗瘤。LAK療法與IL-2協同治療腎細胞癌、黑色素瘤、肺癌、結腸癌等腫瘤患者,目前已獲得一定的療效。


【E】CIK(Cytokine Induced Killer,細胞因子誘導的殺傷細胞)

CIK療法是將人的外周血單個核細胞在體外與多種細胞因子共同培養一段時間,獲得大量T淋巴細胞后回輸患者體內,從而精確地殺傷腫瘤細胞而不損傷任何正常組織。

CIK是人體外周血中的T淋巴細胞,膜表面標志為CD3+和CD56+,既有強大的抗瘤活性又有非MHC限制殺瘤特點,識別能力很強,能點射腫瘤細胞。CIK的作用機制是通過釋放穿孔素及顆粒酶而直接殺傷腫瘤細胞,或是通過分泌多種細胞因子而間接殺傷腫瘤細胞,除此之外還能通過激活凋亡基因誘導腫瘤細胞凋亡。CIK療法應用于清除殘余癌細胞,預防復發和轉移,降低放化療的毒副作用,用于放、化療無效的患者的治療,用于失去手術指征或已復發轉移的晚期患者,緩解癥狀、延長生存期。





【F】DC(Dendritic Cell,樹突狀細胞)

DC療法是將患者自身的單個核細胞提取出來,在體外增殖、培養、誘導生成DC細胞,讓DC細胞負載相應的腫瘤抗原后回輸患者體內,誘導機體產生特異性或非特異性的免疫應答,激活人體內的天然抗腫瘤系統,從而達到殺滅腫瘤細胞的作用。

DC以其形狀命名,是一個異質性的群體,主要從骨髓組織、血液中分離得到,抗原呈遞性比普通細胞強1000倍,能有效激活初始T細胞。DC的作用機制是重建免疫監視細胞功能,隨血液在全身各處主動搜索、識別腫瘤細胞,誘導產生大量效應T細胞并促使其遷移至腫瘤部位,輔助T細胞分泌多種細胞因子,加速T細胞殺死腫瘤細胞過程。DC細胞對血液、消化、呼吸、泌尿及生殖系統等多個系統腫瘤細胞均有殺傷作用。




【G】NK(Natural Killer,自然殺傷細胞)

NK療法是將患者體內的NK提取出來,利用細胞培養技術在體外大量繁殖后再回輸患者體內,從而發揮調節免疫反應及直接殺傷腫瘤細胞的作用。

NK是人體防御體系的第一道屏障,表面標志為CD3-CD56+,殺傷活性無MHC限制,不依賴抗體,因此稱為自然殺傷活性。NK的作用機制為釋放穿孔素、細胞因子等殺傷腫瘤細胞,活化的NK可發揮調節免疫作用。NK療法目前應用于非特異性抗腫瘤和抗病毒感染,清除體內壞死細胞及脂肪等垃圾,抗衰老等。




1.2.2腫瘤疫苗


腫瘤疫苗是通過激活自身免疫系統來治療腫瘤的免疫療法。腫瘤疫苗主要包括腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、腫瘤DNA疫苗、DC疫苗、細菌疫苗等。根據用途的不同可分為預防性疫苗和治療性疫苗,前者可控制腫瘤的發生,后者用于化療后的輔助治療。





腫瘤疫苗是將腫瘤抗原以多種形式如腫瘤細胞、腫瘤相關蛋白或多肽、表達腫瘤抗原的基因等導入患者體內,通過腫瘤抗原刺激體內T細胞,激發特異性細胞免疫,從而清除腫瘤的治療方法。腫瘤疫苗具有療效高、特異性強、不良反應小等優點,可獨立治療腫瘤,又可與手術、放療、化療相結合,在腫瘤綜合治療中占有重要地位。





1.2.3非特異性免疫刺激


非特異性免疫刺激是通過刺激T細胞或抗原呈遞細胞來加強抗原呈遞過程,活化機體免疫力從而殺死腫瘤細胞的治療方法。非特異性免疫刺激劑是指能激活多數T或B淋巴細胞克隆的非特異性刺激物質,包括內毒素、脂質A、海藻糖、胸腺肽以及一些中藥成分。這種療法從70年代興起,但因其毒性、治療時間久以及治療腫瘤范圍限制導致應用受限。


非特異性免疫又稱先天性免疫,與特異性免疫相對應,都是機體識別和排斥異己物質的機能。非特異性免疫是機體在長期的種系發育與進化過程中逐漸建立起來的天然防御功能,具有先天性、可遺傳、反應迅速、作用無特異性等特點。


非特異性免疫刺激通過刺激劑誘導非特異性免疫反應,激活巨噬細胞,增強溶酶體活性,提高T細胞、NK細胞等的細胞活性從而起到抗腫瘤作用。通過刺激抗原呈遞細胞來增強抗原呈遞的藥物包括:Toll樣受體配體咪喹莫特用于治療基底細胞癌,卡介苗用于膀胱癌局部灌注。通過抑制免疫調節T細胞來增強抗原呈遞的藥物包括:達利珠單抗Daclizumab,地尼白介素-2,用于治療皮膚性T細胞白血病及卵巢癌。


腫瘤免疫微環境對腫瘤生物治療的影響較大,大量的免疫刺激劑處于討論和研究中,但確證的臨床療效還有待進一步深入研究。





1.2.4免疫檢驗點單克隆抗體


免疫檢驗點抗體是通過激活正向刺激因子或抑制負向刺激因子來激活病人自身免疫系統中的T細胞從而消滅腫瘤細胞的治療方法。


單抗是由一個B淋巴細胞增生、繁殖而成的單克隆細胞所產生的抗體,與一般的抗血清不同,是針對一種抗原的抗體,特異性強,可大量生產,易標準化,分子組成均勻、單一。通過淋巴細胞雜交瘤技術或基因工程技術制備的單抗藥物可以作為診斷劑或檢測劑,專一性識別相關抗原,對腫瘤相關靶點特異性結合,主要通過抗體依賴性細胞毒性(ADCC)效應、補體依賴性細胞毒作用(CDC)等效應機制選擇性殺傷腫瘤細胞。單克隆抗體因具有鮮明的靶向性和顯著的療效,在腫瘤治療中發展迅速,對淋巴癌、乳腺癌、結直腸癌、肺癌、腎癌、黑色素瘤等均有療效。





T細胞的激活依靠“雙信號”細致地調控。一個激活信號是MHC-TCR的結合,另一個是共刺激分子(OX40,4-1BB)和共抑制分子(CTLA-4.PD-L1.PD-1)的信號傳遞,好比“油門”和“剎車”。運用OX40、4-1BB的激活劑單抗猶如“踩油門”,運用CTLA-4、PD-1/PD-L1的拮抗劑單抗如同“松剎車”。



目前,負向刺激因子的抑制劑是研究的重點。以抗CTLA-4單抗為例,CTLA-4表達于大部分活化的T細胞表面,CTLA-4與CD80結合傳導抑制信號,抑制T細胞的免疫反應,封閉CTLA-4后,活化T細胞可以持久發揮抗腫瘤免疫效應。





免疫檢驗點單抗面臨的挑戰是,它僅能解除已經位于腫瘤邊緣的T細胞的束縛或加強呈遞,但不能促使T細胞攻擊腫瘤,一些病人并不會進行免疫反應。


1.3科技突破帶來巨大市場潛力


近年來,隨著干細胞生物學、免疫學、分子技術、組織工程技術等科研成果的快速發展,細胞免疫治療作為一種安全而有效的治療手段,在腫瘤綜合治療中的作用越來越突出,已逐步發展為繼手術、化療和放療之后的第四大治療方法。2013年免疫抗癌療法被Science雜志評為年度10大科技突破之首。


1.3.1細胞免疫治療未來市場空間巨大


2011年,癌癥超過心臟病,成為全球第一大死亡原因。WHO在2013年12月公布,全球每年新增癌癥患者數已經超過1400萬名,這與2008年的統計結果1270萬人相比,人數大幅增加。同期,癌癥患者的死亡人數也有所增加,從過去的760萬人增加到820萬人。報告稱,到2030年,新增癌癥病例將增加50%,達到每年2160萬人。


花旗銀行預測,未來十年癌癥免疫治療藥物用于60%的晚期癌癥患者,有可能會成為潛在的最大藥物類別,2023年銷售額將超過350億美元。


我國腫瘤細胞免疫治療的市場需求是巨大的。據全國腫瘤登記中心發布的數據顯示,目前每年新發腫瘤病例超過300萬例,占全球總數的兩成,平均每天確診8550人,全國每分鐘有6人被診斷為癌癥。如果其中10%的病人采用免疫細胞治療,則會有30萬人的市場容量。


習主席在2014年國際工程科技大會的演講中指出,生物學相關技術將創造新的經濟增長點,拓展生產和發展空間,提高人類生活水平和質量。腫瘤細胞免疫治療在惡性腫瘤、慢性疾病上展現出傳統診療技術所沒有的優勢,高效安全、持久徹底,隨著技術的進步,監管的成熟,我國細胞治療產業的高速發展可期。


1.3.2上市產品較少,在研產品眾多


【A】過繼性細胞治療方法產品

2010年,Sipuleucel-T細胞獲得FDA批準用于治療激素抵抗型前列腺癌,成為第一個經官方批準用于治療實體瘤的過繼性細胞治療方法。Sipuleucel-T治療的基本程序是分離患者的外周血單個核細胞,體外暴露于融合蛋白PA2024后,再將其經靜脈回輸給患者。多項臨床實驗結果顯示,Sipuleucel-T可降低轉移性前列腺癌患者的死亡危險,明顯延長中位生存率。


【B】腫瘤疫苗產品

2010年,美國Dendreon公司生產的Provenge疫苗經美國FDA批準用于治療晚期前列腺癌,這是第一個自體主動免疫法藥物以及第一個真正的治療性癌癥疫苗,為其他同類產品的研發鋪平道路,標志著腫瘤疫苗從基礎研究正式走向臨床研究。截至2012年,處于Ⅰ-Ⅱ期臨床研究的腫瘤疫苗已近140個,其中以黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、前列腺癌的疫苗最多,進入Ⅲ期臨床研究的腫瘤疫苗已有20多個。





【C】非特異性免疫刺激劑產品

研究發現,卡介苗、OK432及西咪替丁、左旋咪唑等一些非特異性免疫刺激劑可以誘發非特異免疫反應和炎癥反應,活化機體免疫力,抑制腫瘤細胞生長。其中,卡介苗和左旋咪唑已被批準用于腫瘤治療。





【D】單克隆抗體藥物產品

2011年,百時美施貴寶開發的抗CTLA-4單抗Ipilimumab(伊匹莫單抗)在美國批準上市,這是首個也是唯一被批準上市的免疫檢驗點抑制劑,用于惡性黑色素腫瘤的治療。針對PD-1和PD-L1的單抗有多家公司正在開發。與此同時,CTLA-4和PD-1單抗的聯合治療試驗也在進行。其他針對OX40、4-1BB的多個單抗在早期開發中。





1.3.3政府政策不斷完善


在腫瘤細胞免疫治療領域,我國政府政策處于支持并持續完善的狀態,1993年,國家首次頒布《人體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點》,明確提出制備體細胞治療及基因治療的質量控制要點;2009年頒布《自體免疫細胞(T細胞、NK細胞)治療技術管理規范》;2012年,在《干細胞研究國際重大科學研究計劃“十二五”專項規劃》中,明確提出重點支持未來干細胞臨床研究和轉化的核心技術。





1.4涉及的主要上市公司


近年來腫瘤免疫療法的概念方興未艾,而這種方法也逐漸成為治療腫瘤的重要手段。全球各生物制藥巨頭都在這一領域投入巨大的人力物力,希望在這一領域拔得頭籌。


1.4.1國際領軍藥企積極布局


凱德公司(KitePharma):位于美國加利福尼亞州洛杉磯市,是一家主要從事開發基于免疫和靶向治療各種癌癥技術、產品的生物技術公司。凱德藥業的團隊主要由專攻腫瘤免疫學的研究人員和臨床醫生等組成,在開發先進的腫瘤治療方法方面和有關臨床試驗的批準、設計和實踐方面具有豐富的經驗。


Kite專注于研究自體免疫細胞療法(eACT),即利用病人自身的免疫系統來消滅癌細胞的腫瘤細胞免疫療法。公司與NCI合作,目前正在進行TCR療法第二階段臨床試驗和CAR療法的多個Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗,并計劃在2015年進行重磅產品KTE-C19的Ⅰ-Ⅱ期臨床試驗。如果試驗結果理想,Kite將向FDA申請生物制劑許可證,加速批準KTE-C19成為治療DLBCL的第三種療法。


制藥巨頭們也早已瞄準腫瘤細胞免疫治療行業。默克今年6月與MorphoSy宣布合作開發針對未公開免疫檢查點的治療性抗體,默克與百時美施貴寶各自以PD1為靶點的抗體藥物MK-3475和Nivolumab均進入Ⅲ期臨床試驗階段,羅氏單抗新藥Gazyva于13年11月獲FDA批準用于治療慢性白血。–LL),其抗PDL-1藥物RG7446也于今年1月進入了關鍵臨床試驗。


1.4.2國內上市公司處于研發培育期


我們認為細胞治療潛在市場廣闊,隨著技術進步、監管成熟,該領域有望取得良性快速發展。國內上市公司標的:冠昊生物、香雪制藥、姚記撲克、和佳股份、開能環保、海欣股份、康恩貝。重點關注冠昊生物。


冠昊生物:從事再生醫學材料及再生型醫用植入器械研發、生產及銷售的高科技企業,開發以動物組織為原料的新型生物材料,在此基礎上開發新型醫用植入器械產品。公司于14年3月成立再生醫學開發公司,以細胞技術研發為主,與鑫品生醫簽訂有關免疫細胞儲存技術的授權合同,鑫品生醫專注于免疫細胞治療(ACT)平臺技術研發,可豐富公司細胞治療技術及產品種類。


冠昊生物歷時9個月現已搭建了一個細胞生產體系平臺,ACI項目已進入臨床應用階段。ACI技術是美國FDA審批過的軟骨移植技術,可根據患者受損區域的大小,做成“個體化創可貼”,再移植到受損部位。ACI項目達產后預計毛利率可達到70-80%。


香雪制藥:以中成藥制藥和研發為主業,專注于以抗病毒口服液、板藍根顆粒,是一家集西藥制藥、生物醫學工程和藥材規范種植于一體的公司。香雪生命科學研究中心是應公司發展,產業轉型以及趕超世界一流制藥企業的頂層設計的要求,與國家千人計劃特聘專家,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員,國家呼吸病重點實驗室教授李懿博士共同創立的現代生物醫藥研發基地。


香雪制藥的“高親和性T細胞受體(TCR)介導的抗腫瘤過繼免疫創新科研團隊”入選第四批廣東省引進創新創業團隊,獲得政府資助額度為2000萬元人民幣。該抗腫瘤過繼免疫治療技術主要針對以肺癌、肝癌和黑色素瘤為主的惡性實體瘤細胞,具備進行臨床轉化的技術條件,可實現疾病的個體化治療,有望提高腫瘤的治愈率。


姚記撲克:從事各類撲克牌的設計、生產和銷售,是中國主要的撲克牌生產銷售企業之一。公司于2014年6月4日公告涉足癌癥細胞免疫治療領域,投資1.3億元持有上海細胞治療工程技術研究中心有限公司22%的股權。細胞公司是一個集研發實驗室、細胞生產工廠、臨床應用部門為一體的細胞治療工程技術公司,在提供高效、特異、安全的細胞治療產品的同時,根據臨床需求開發更為先進的細胞治療產品、技術及生產工藝。主要股東吳孟超醫學科技基金會、白澤生物科技有限公司均有較強的研發實力。細胞公司未來將以癌癥的細胞免疫治療、癌癥的基因檢測、細胞保存及醫療大數據四大業務為主,打造國內頂尖、國際一流的細胞治療及研究中心。


和佳股份:已經形成腫瘤微創治療設備、醫用分子篩制氧設備及工程、常規診療設備和醫療設備代理經銷四大業務板塊,為300多家醫院建設腫瘤綜合治療中心。公司在業內首創推出具有自主知識產權的“和佳腫瘤微創綜合治療解決方案”,代表了國內更為成熟、先進的腫瘤治療水平。


公司CIK生物細胞治療項目是利用人體免疫系統機制,用自身的抗癌細胞去殺滅癌細胞,使癌細胞不能再侵犯正常組織,實現機體的永久和平,修復人體免疫系統以實現綠色抗癌。CIK項目通過和腫瘤設備一起或通過合作運營方式銷售。2014年6月,公司與許昌市第二人民醫院簽訂合作協議,合作項目包括建設DC-CIK生物細胞治療中心。


開能環保:專門從事居家水環保技術研發和產品制造的高新技術企業,開能品牌是上海市著名商標。2014年7月1日,董事會同意公司以自有資金10,000萬元認繳出資設立上海原能細胞科技有限公司進行免疫細胞存儲項目建設,主要從事免疫細胞采集、制備、儲存、研究、應用等。


本項目計劃投資12-15億元,預計2019年可收回投資,預測營業后每年平均綜合毛利率約為50%,到2020年該項目的營業收入將達8億。公司率先高標準、大規模專業從事免疫細胞制備、存儲、應用,已聚集了一批在免疫細胞研究上有很深造詣的技術專家團隊和資源,具備領先的技術和優勢。此外,開能環保已擁有數萬高端家庭客戶資源,為本項目的成功運行提供保障。


海欣股份:以生產經營長毛絨產品為主,向醫藥產業和金融領域拓展。子公司海欣生物技術有限公司與上海第二軍醫大學展開合作,共同研發抗原致敏的人樹突狀細胞(APDC)項目,用于腫瘤治療。APDC是我國首個也是唯一獲得CFDA批準進入臨床研究的樹突狀細胞項目。該項研究是國家“863”項目成果的產業化項目,并于2003年完成I期臨床研究證實APDC具有良好的安全性,2005年獲得國家發明專利。APDC項目目前已獲得藥物臨床試驗批件,同意進行Ⅲ期臨床試驗,初步選定20家醫院為臨床研究單位,并啟動Ⅲ期臨床試驗基地建設方案。


康恩貝:主要從事藥品的生產、銷售和研發銷售業務,系國家中藥五十強企業。2011年6月9日,公司與美國凱德藥業公司(KitePharma,Inc.)簽訂《AFP項目戰略合作框架協議書》,籌資成立合資公司,合作開發AFP項目。AFP(alphafetoprotein,α胎蛋白)是用于肝癌的治療性DNA疫苗藥物,DNA疫苗通過刺激抗體產生腫瘤抗原反應,進而達到清除腫瘤的目的。我國國內AFP研究尚屬空白,在該項目現有基礎上,公司通過與凱德公司合作,在國內同步開展研究開發和新藥注冊上具備相對優勢。


2.干細胞治療:“萬能細胞”帶給人類的福音


2.1干細胞:具有多分化潛能的“萬能細胞”


干細胞(StemCell),在生物學界又被稱為“萬能細胞”,它是一種具有自我更新能力以及多向分化潛能的細胞,干細胞的英文“Stem”即為“起源”的意思。干細胞在一定條件下,具有再生各種組織器官和人體的潛在功能;各種克隆技術,如克隆羊、克隆牛,利用的就是基于干細胞的克隆技術。





按照分化潛能,干細胞可分為三大類:全能干細胞、多能干細胞、單能干細胞。


全能干細胞:具有形成完整個體的分化潛能,如胚胎干細胞。多能干細胞:具有分化出多種細胞組織的潛能,如造血干細胞、神經細胞。單能干細胞:只能向一種或兩種密切相關的細胞類型分化,如上皮組織基底層的干細胞,肌肉中的成肌細胞。


按照發育階段,干細胞又可以分為:胚胎干細胞與成體干細胞。





胚胎干細胞:胚胎干細胞來源于胚胎或者胎兒細胞,它是一種高度未分化細胞,具有發育的全能性,能分化出成熟個體的各種類型的細胞、組織和器官。從分化潛能來講,胚胎干細胞具有最高的分化潛能,是真正的“萬能細胞”。


成體干細胞:成體干細胞來源于成年動物的許多組織和器官,包括神經干細胞、造血干細胞、肌肉干細胞、皮膚干細胞、乳腺干細胞、腫瘤干細胞、骨髓間充質干細胞等等;簡單講,成體干細胞就是在成熟的“已分化組織”中的“未分化細胞”。成體干細胞具有自我更新能力,并且能夠分化成為某種特定功能的細胞,從而使組織和器官保持生長和衰退的動態平衡。


2.2干細胞治療:應用范圍廣,市場空間潛力大


2.2.1干細胞治療:利用再生和多向分化特性治病


由于干細胞具有“萬能細胞”的多向分化特性,干細胞治療已被應用與臨床醫學研究與治療領域。干細胞治療是通過干細胞移植來替代、修復患者損傷的細胞,從而達到恢復細胞組織功能,治療疾病的目的。一般來講,干細胞治療可分為干細胞移植、干細胞再生技術以及自體干細胞免疫療法。


干細胞移植:干細胞移植廣泛應用于血液。ㄈ绨籽。┑闹委。進行造血干細胞移植治療時,將各種來源的正常造血干細胞在患者接受超劑量化(放)療后,通過靜脈輸注植入受體內,以替代原有的病理性造血干細胞,從而使患者正常的造血及免疫功能得以重建。平時所說的“骨髓移植”實際上就是造血干細胞移植。


干細胞再生技術:這種技術是利用干細胞的復制、再生能力治療疾病的技術。因為臨床上采用的干細胞多來源于骨髓中的造血干細胞,所以也稱為自體骨髓干細胞再生術或自體骨髓干細胞移植技術。


自體干細胞免疫療法:通過調控細胞因子,修復受損的組織細胞,然后通過細胞間的相互作用及產生細胞因子抑制受損細胞的增殖及其免疫反應,從而發揮免疫重建的功能,比如用于哮喘病的治療。這種治療方法在觀念上完全不同于傳統的治療方法,主要強調通過修復人體免疫細胞來治療哮喘病等呼吸道疾病。


2.2.2潛在治療領域廣


干細胞治療在血液系統疾。ㄈ绨籽。、神經系統疾。ㄈ缗两鹕Y)、心血管疾。ㄈ缧募」K溃、肝臟疾。ㄈ绺斡不Y)、內分泌疾。ㄈ缣悄虿。、自身免疫系統疾。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡)、呼吸系統疾。ㄈ缦。┑榷囝I域均有顯著效應,干細胞由于具有自身獨特的修復和重建功能,故干細胞治療具有不同于傳統治療的獨特效應及應用潛力。





2.2.3市場空間潛力巨大


根據GBIResearch,2001年,全球干細胞市場約3.3億美元,2004年約10億美元,2007年約20億美元,平均每年以34%復合增長率增長,未來20年內,干細胞全球市場規模有望達到4000億美元。從干細胞市場分布來看,北美地區占比44%,西歐地區占比38%,亞太地區占比17%。干細胞產業在中國市場潛力巨大,據估計2012年我國干細胞醫療規模約62億元,同比增長53%。中國有2.4億的心血管病患、4160萬的糖尿病患,9400萬的阿爾茨海默病患以及1460萬的血液腫瘤病患正等待著更積極有效的治療。





2.2.4上市產品較少,在研產品空間大


干細胞治療應用前景廣闊,但現今大多數干細胞藥物仍處在研發階段。國際上現有約9款干細胞藥品上市,其中韓國的三種藥物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal為干細胞藥物,其余均為干細胞生物制劑。





干細胞治療領先的國際公司如Neostem、Osiris、TiGenix、Baxter等均有在研產品處于臨床研究階段。其中較多的目標應用于治療血液疾病及心血管疾病。




在我國,干細胞藥物研發尚處早期。CFDA曾批準7項干細胞藥物臨床實驗,如第二軍醫大的注射用重組人干細胞因子、中國醫學科學院基礎醫院研究所的骨髓原始間充質干細胞等;而其他大多數干細胞項目是由醫院等醫療機構自身開始的臨床實驗項目。



2.3政府監管政策不斷完善發展


2.3.1國際發展歷程:科技不斷進步、政策逐漸完善


目前“全能性”最好的干細胞大多數來自胚胎干細胞,涉及到比較敏感的政策監管及倫理問題?v觀干細胞研究發展的歷史,雖然科技進步、政府監管、倫理爭議總是互相交織影響,但世界干細胞研究及治療總體處于不斷更新、不斷前進狀態。


從1960年剛剛確立發現胚胎癌細胞是一種干細胞,到1978年英國第一個試管嬰兒誕生,到2013年美國科學家成功克隆出人類胚胎并提取胚胎干細胞,政府政策的監管亦不斷完善、開放。2001年,英國議會通過法案允許克隆人類早期胚胎用于科學研究;2009年,美國總統奧巴馬宣布解禁先前的布什政府禁令,支持聯邦經費用于干細胞研究,政策不斷完善和寬松。





2.3.2國內政策:從寬松到叫停,再到重啟在即


在我國開展骨髓干細胞移植臨床研究及應用較早,積累了較多的臨床病例,干細胞移植研究及臨床應用處于國際領先水平。上世紀90年代,國內政策開始大力支持干細胞臨床研究及應用,至2012年,監管一直處于較寬松狀態,2012年衛生部與藥監局叫停干細胞臨床實驗,對干細胞治療行業進行規范整頓;2013年推出《臨床干細胞實驗研究管理辦法》等征求意見稿,明確規定了干細胞臨床實驗的申請條件、研究程序以及有效性評價等,為干細胞臨床研究及應用提供了規范的政策依據與保;2014年,《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》等政策專家會已召開,試行方案有望經過進一步修改敲定后發布,屆時政策的有效規范、松綁及促進將引領我國干細胞治療進入規范高速發展期。





2.4我國干細胞產業鏈:上游成熟,向中下游拓展


從產業鏈來看,我國干細胞產業鏈分為上游(干細胞存儲)、中游(干細胞增殖及干細胞新藥研發)、以及下游(干細胞治療),三大主要環節組成,而產業鏈上的各家企業在其業務上也各有側重。


就我國干細胞產業發展的目前狀況來說,干細胞業務主要集中在產業鏈的上游即干細胞存儲(臍帶血庫)業務;而干細胞中下游業務(干細胞增殖及干細胞新藥研發、干細胞治療)目前絕大多數項目處于實驗階段,短期內難以得到大規模的市場化應用。臍帶血存儲是干細胞產業的初級階段,未來產業化發展的大方向和大市場在于由臍帶血庫業務向中下游的延伸,拓展到干細胞藥物以及干細胞移植業務。





2.4.1上游:細胞存儲業務


產業鏈上游是干細胞采集和存儲業務(主要是臍帶血庫),是目前最成熟最主要的干細胞領域的產業化項目。其主要業務模式為臍帶血干細胞、臍帶間充質干細胞、脂肪干細胞、羊膜等干細胞物質的采集及貯存。


臍血造血干細胞庫存儲業務之所以得到規;_展,主要是近年來研究發現新生兒臍帶血中含有豐富的造血干細胞,將臍血干細胞移植,一方面可以抵制白血病等惡性血液病治療過程中放療、化療產生的副作用,另一方面也可縮短患者造血功能恢復的時間。目前臍血主要用于對兒童造血干細胞移植治療。除了臍血造血干細胞庫外,近年來間充質干細胞庫也逐漸發展起來,如深圳市間充質干細胞庫、山東省人類臍帶間充質干細胞庫等。相對于臍血干細胞主要用于治療血液和免疫系統疾病,臍帶間充質干細胞具有更強的醫療應用潛能,它可以分化為神經細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌肉細胞以及脂肪細胞等,在細胞治療、組織器官修復和基因治療等方面都顯示出應用潛力。隨著臍帶間充質干細胞研究的不斷深入,消費者治療需求也在不斷增加,成為未來干細胞存儲業務的市場發展點。


臍帶血庫分為公共庫和自體庫。公共庫接受公共臍帶血捐贈,免費保存,支持自用;自體庫收費保存,僅為自用。在我國,公共庫每省只簽發一個牌照,目前共有北京、上海、天津、山東、遼寧、浙江、四川、廣東、甘肅、重慶10個牌照。對于自體庫,監管相對寬松。一般來講,新生嬰兒臍帶血干細胞存儲收費方式為兩種,一種是首次繳納10000-20000元的處理費,其后的20年每年繳納500-1000元的保管費;另一種是一次性繳納25000-35000元的所有費用。


產業鏈上游的主要代表代表公司包括:中源協和的天津市臍帶血造血干細胞庫,金衛醫療的中國臍帶血庫、上海市干細胞技術公司的上海臍帶血造血干細胞庫、深圳市間充質干細胞庫、以及山東省人類臍帶間充質干細胞庫等。


2.4.2中游:干細胞增殖及干細胞新藥研發


產業鏈中游是干細胞增殖(為研發組織和個人提供干細胞),以及干細胞制劑的新藥研發,目前國內干細胞增殖及新藥主要處于實驗階段,尚無任何藥物形式的干細胞治療產品上市。

產業鏈中游的主要代表公司包括:北科生物、冠昊生物、中源協和、吉林中科生物、天津昂賽、吉林大學通源生物公司等。


在國內,中源協和的“臍帶間充質干細胞抗肝纖維化注射液”已報國家藥監局審批;冠昊生物于2012年與中科院、中山大學等聯合成立“廣東干細胞與再生醫學產業技術創新聯盟”,擬進行干細胞產業化布局,向產業鏈中下游延伸。在國際上,現有約9款干細胞藥品上市,其中韓國的三種藥物Hearticellgram-AMI、Cuepistem、Cartistem以及加拿大的Prochymal為干細胞藥物,其余均為干細胞生物制劑。


2.4.3下游:干細胞治療


產業鏈下游是干細胞治療,開展干細胞移植及治療業務。執業機構主要包括一些開展干細胞治療的醫院,如解放軍302醫院、武警總醫院干細胞移植治療中心、天壇華普醫院、海軍總醫院、211醫院等。根據衛生部《非血緣造血干細胞移植技術管理規范》和《非血緣造血干細胞采集技術管理規范》,在中華骨髓庫管理中心備案的造血干細胞移植、采集醫院總計超過110家,其中6家僅有采集資質,23家僅有移植資質。


我國開展骨髓干細胞移植臨床研究及應用較早,積累了較多的臨床病例,干細胞移植研究及臨床應用處于國際領先水平。上世紀90年代,國內政策開始大力支持干細胞臨床研究及應用,至2012年,監管一直處于較寬松狀態,在此期間,我國進行了較多的干細胞治療手術,當時臍帶間充質干細胞治療每年治療例數約為5000例左右,骨髓干細胞治療每年治療例數約為2000例左右。2012年衛生部與藥監局叫停干細胞臨床實驗,對干細胞治療行業進行規范整頓;2013年推出《臨床干細胞實驗研究管理辦法》等征求意見稿,明確規定了干細胞臨床實驗的申請條件、研究程序以及有效性評價等,為干細胞臨床研究及應用提供了規范的政策依據與保障;2014年,《干細胞臨床試驗研究管理辦法(試行)》等政策專家會已召開,試行方案有望經過進一步修改敲定后發布,屆時政策的有效規范、松綁及促進將引領我國干細胞治療進入規范高速發展期。



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